Cientistas descrevem em artigo na Infectious Agents and Canceros potenciais mecanismos de ação do P-MAPA, droga capaz de ativar receptores do sistema imunológico (Foto: Unesp)
23/07/2012
Por Karina Toledo
Agência FAPESP – Em artigo recém-publicado na revistaInfectious Agents and Cancer, pesquisadores brasileiros e norte-americanos demonstraram que um fármaco desenvolvido no Brasil e batizado de P-MAPA é capaz de ativar determinados receptores do sistema imunológico e favorecer o combate à tuberculose e ao câncer de bexiga.
Estudos anteriores indicaram que a molécula, criada pela rede de pesquisa Farmabrasilis a partir do fungo Aspergillus oryzae, tem ação imunomoduladora, ou seja, estimula o sistema imune a combater diversos tipos de tumores e doenças infecciosas, entre elas malária, leishmaniose visceral e algumas viroses hemorrágicas.
Agora, pela primeira vez, os possíveis mecanismos de ação da droga foram descritos. Testes in vitro com células humanas e experimentos em animais revelaram que o P-MAPA ativa receptores existentes na membrana celular conhecidos como toll-like. Além disso, em ratos, a droga modificou a expressão da proteína p-53, possivelmente relacionada à regulação dos receptores.
“Os receptores
toll-like são capazes de reconhecer fragmentos de vírus e bactérias, além de fatores moleculares associados a tumores ou a doenças infecciosas”, explicou Wagner José Fávaro, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e orientador do trabalho de
pós-doutorado de Fábio Rodrigues Ferreira Seiva, que teve Bolsa da FAPESP.
Esses receptores podem auxiliar na redução tumoral de duas maneiras: inibindo a formação dos vasos sanguíneos que irrigam a região e recrutando células de defesa para atacar o tumor.
Segundo Fávaro, o P-MAPA – abreviação de agregado polimérico de fosfolinoleato-palmitoleato de magnésio e amônio proteico – atua especificamente sobre os subtipos 2 e 4 dos receptores toll-like. De acordo com a literatura científica, esses subtipos estariam relacionados ao câncer de bexiga.
“Ainda não se sabe com certeza se a resposta desencadeada por eles é favorável ou desfavorável. Podem atuar como reguladores negativos ou positivos da carcinogênese, mas nossos resultados indicam que a ativação dos receptores auxiliou na regressão do tumor”, disse Fávaro.
Os experimentos foram realizados em ratos. Os pesquisadores introduziram diretamente na bexiga dos animais o carcinógeno N-metil-N-nitrosoureia (composto N-nitroso) – substância também existente no cigarro. Após oito semanas de exposição, os roedores já apresentavam lesões pré-malignas e malignas na bexiga urinária.
“Esse modelo animal se aproxima muito do que acontece com humanos. fumantes e trabalhadores expostos a determinadas substâncias químicas inalam o N-nitroso e o excretam na urina. O contato do carcinógeno com o epitélio da bexiga, ao longo do tempo, acaba causando o câncer”, explicou Fávaro.
Os animais foram então tratados por outras oito semanas. O efeito do P-MAPA foi comparado com o da vacina BCG (sigla para Bacillus Calmette-Guerin), usada originalmente na prevenção da tuberculose e considerada atualmente a melhor opção para o controle do câncer de bexiga.
“O principal tratamento para o câncer do tipo não-músculo invasivo, que apresenta lesões superficiais, consiste em remover cirurgicamente o tumor e aplicar a imunoterapia com a vacina BCG diretamente na bexiga”, disse Fávaro.
Descobriu-se na década de 1970 que a BCG induz uma resposta imune massiva, estimulando a produção de células que atacam o tumor. No experimento, os ratos tratados com a vacina, verificou-se uma redução de 20% a 30% no grau tumoral, mas os animais continuavam a apresentar lesões malignas.
Já no grupo que recebeu o P-MAPA, a redução do grau tumoral foi de 90%. “Os animais deixaram de apresentar lesões malignas e pré-malignas, passando a apresentar apenas lesões inflamatórias”, disse Fávaro.
Outra vantagem do P-MAPA é a baixa ocorrência de efeitos adversos verificada em estudos com diversos tipos de animais. “A BCG é preparada com bacilos atenuados e, portanto, é contraindicada para pacientes com imunodeficiência”, disse.
Os efeitos colaterais, explicou o pesquisador, estão presentes em mais de 90% dos pacientes tratados com BCG e vão desde sintomas irritativos leves até reações alérgicas, instabilidade hemodinâmica e febre persistente. Nesses casos, o tratamento precisa ser suspenso.
“Nos testes com animais, o P-MAPA mostrou resultados mais eficazes e com menores efeitos colaterais. Isso indica que pode se tornar um grande aliado no tratamento”, destacou Fávaro.
Tuberculose
A eficácia do P-MAPA no combate à tuberculose foi investigada graças a uma parceria da Farmabrasilis com o National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) e pesquisadores da Colorado State University, nos Estados Unidos.
“Primeiro foram feitos testes in vitro, nos quais foi aplicado o P-MAPA sobre colônias da bactéria causadora da tuberculose. O objetivo era ver se a droga possuía efeito antibiótico”, contou Fávaro.
O resultado foi negativo. Quando comparado aos antibióticos normalmente usados no tratamento da tuberculose, o P-MAPA não se mostrou capaz de inibir o crescimento dos bacilos. “Mas quando foi testado em animais, o imunomodulador se mostrou capaz de reduzir significativamente as unidades formadoras de colônias”, ressaltou.
O experimento foi feito com ratos infectados com a bactéria causadora da tuberculose por meio de um aerossol. Nesse caso, o tratamento com o P-MAPA foi comparado com o moxifloxacin (fluorquinolona), antibiótico sintético de quarta geração em fase final de aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) – órgão do governo norte-americano que regula medicamentos .
No grupo tratado com P-MAPA, houve uma redução de 28% da carga bacteriana. No grupo tratado com Moxifloxacin, a queda foi de 40%. Os animais tratados com a associação das duas drogas apresentaram carga bacteriana 38% menor.
“O P-MAPA sozinho teve um efeito menor, mas também causou menos reações adversas. A vantagem de associar as duas drogas é que você consegue obter um resultado semelhante ao do moxifloxacin isolado, mas com menos efeitos colaterais”, disse Fávaro.
Em diversas pesquisas realizadas com animais e em testes preliminares com humanos, o P-MAPA apresentou baixa toxicidade. Até o momento, não foram relatados efeito adversos importantes nas dosagens usadas experimentalmente.
Farmabrasilis
A rede Farmabrasilis, entidade sem fins lucrativos criada em 2001 e constituída por cientistas brasileiros, chilenos, europeus e norte-americanos, também pesquisa outros candidatos a fármacos. O P-MAPA é o produto em estágio mais avançado de desenvolvimento.
“O próximo passo é tentar provar em testes com seres humanos que a droga pode ser uma opção terapêutica valiosa”, disse Iseu Nunes, um dos diretores da rede.
Segundo Nunes, a droga poderia ser usada em conjunto com a vacina BCG no tratamento do câncer de bexiga. Também poderia ser usada para auxiliar antivirais e antibacterianos no tratamento de doenças infecciosas.
A Farmabrasilis é a primeira a adotar no Brasil o modelo de fonte aberta para o desenvolvimento de fármacos e opera com uma política diferenciada de propriedade intelectual.
“Todos os produtos em desenvolvimento podem vir a ser cedidos gratuitamente para o tratamento de doenças negligenciadas e para programas de interesse da saúde pública”, contou Nunes.
Para financiar seus projetos, a rede conta com doações, parcerias nacionais e internacionais, apoio de órgãos de fomento e trabalho voluntário de seus integrantes. Os estudos do P-MAPA em tuberculose foram apoiados pela Farmabrasilis e NIAID e os estudos em câncer de bexiga pela Farmabrasilis, FAPESP e CNPQ.
